【研究成果】ペプチドの自在な結合 手法開発 ～新たな医薬品の創出に期待～

　本学薬学研究科の植田浩史准教授、徳山英利教授らの研究グループは4月11日、鉄を含む触媒を用いた酸化反応により、アミノ酸が複数結合したペプチドを自由に結合させる反応の研究結果をプレスリリースで発表した。今後、新薬開発などでの利用が期待される。

　研究グループは、生体内でアミノ酸の一種であるトリプトファンを含むペプチド同士が結合する、二量化反応を再現する手法を開発した。これまで二つのアミノ酸で構成されるジペプチドでの二量化は確認されていたが、アミノ酸が三つ以上結合したペプチドでの二量化反応は再現できなかった。

　要因となっていたのは、トリプトファンに含まれ二量化の際に結合部分となるインドリル基の存在だ。二量化には、結合部分の酸化反応を促進する触媒が必要。インドリル基は比較的安定であることから、酸化作用の強い触媒を用いることが必須となる。しかし過剰に反応を促進する触媒を用いると、結合部分以外のアミノ酸部位で分解が起きる。多くのアミノ酸の中から、トリプトファン部位でのみ反応させることができる触媒の開発が本研究の難点だった。

　研究グループは、本学理学研究科の小林長夫名誉教授より提供されたフタロシアニン触媒を利用し、酵素の特定の反応だけを促進する作用を模倣した反応設計を行った。フタロシアニンはそれ自体の安定性が高く変色や退色が起きにくいため、顔料にも用いられる。分子の中心に金属を内包することが可能で、今回は中心に鉄を含むフタロシアニン鉄触媒を基本に研究が進められた。

　フタロシアニン鉄触媒は反応を促進する触媒作用が強いことから、消臭剤や抗菌素材として用いられてきた。さらに天然に豊富に存在する鉄を含むことから、環境に配慮しつつ、コストを抑えることができる。しかし従来のフタロシアニン鉄触媒では、今回の目的であるトリプトファンの二量化が促進されるほど、強い触媒作用はなかった。

　研究グループは反応性を高めるために、従来のフタロシアニン鉄触媒にフッ素やカルボキシ基といった複数の基が結合したいくつかの触媒を合成した。それらを用いてトリプトファンもしくはそれを含むペプチドの二量化を試みた。

　その結果、カルボキシ基を8基結合させたカルボキシ鉄フタロシアニンを用いると、合成した触媒で最も効率良く二量化を進行させた。触媒作用により、結合部位以外でのアミノ酸の分解の問題については、人体を構成するトリプトファン以外のアミノ酸19種のうち、システインを除く18種のアミノ酸で構造が維持された。これにより、他の反応を起こさずペプチド上のトリプトファンの二量化のみが可能なことが実証された。

　今後の研究の方針について植田准教授と徳山教授は、今回開発された手法のメカニズムの解明と、応用範囲の拡大を課題に挙げた。彼らは「この手法により新たな化合物を生み出し、その薬理効果を検証することで、新薬を開発したい。また、カルボキシ基以外の官能基を導入して、トリプトファン以外にも、二量化やその他の反応を促進する触媒を設計したい」と述べた。